Martina Frei / Mit «real world»-Daten lasse sich der Nutzen von Medikamenten nicht ermitteln, sagt ein Experte für Medikamentenbewertung.
Jürgen Windeler leitete von 2010 bis 2023 das deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG). Es untersucht den Nutzen neuer Medikamente. Im Interview sagt Windeler auch, welche Fragen Patienten mit ernsten Erkrankungen stellen sollten, bevor sie sich für oder gegen eine Behandlung entscheiden.
Pharmafirmen drängen darauf, dass in der Forschung verstärkt «real world»-Daten berücksichtigt werden. Was versteht man darunter?
Jürgen Windeler: Das sind Daten, die mehr oder weniger spontan erhoben wurden, zum Beispiel Daten der Krankenkassen, aus Registern, aus Arzt- oder Spital-Informationssystemen, aus der elektronischen Patientenakte und vielem mehr. Man könnte sagen: alle Daten mit Ausnahme derer aus randomisierten kontrollierten Studien.
Bei solchen randomisierten kontrollierten Studien werden die Teilnehmenden zufällig einer Behandlungs- oder einer Vergleichsgruppe zugeordnet. Die Versuchspersonen sind aber oft nicht repräsentativ für die Patienten, die das Medikament später in der Arztpraxis erhalten. Würden «real world»-Daten die Alltags-Realität besser abbilden?
Das Argument, dass das Medikament in der Praxis schwächer oder stärker wirkt, wird immer wieder vorgebracht. Es gibt aber kaum Beweise, dass sich Ergebnisse aus randomisierten Zulassungs-Studien und der Nutzen in der Praxis wesentlich unterscheiden. Es gibt zudem Dutzende von Beispielen, wo man nur dank randomisierter kontrollierter Studien herausgefunden hat, dass eine bisherige Standardbehandlung Unsinn ist. Aufgrund dieser Studien wurde die ärztliche Praxis geändert. Die «real world»-Anhänger dagegen sind bisher jeden Beweis schuldig geblieben, dass solche Daten belastbare Aussagen bringen.
Bis die Ergebnisse randomisierter Studien vorliegen, vergehen oft Jahre. Mit dem Zugriff auf «real world Daten» möchten Pharmafirmen die Forschungszeit verkürzen. Man könnte Zeit und Geld sparen.
Um eine Aussage über ein Medikament machen zu können, brauchen Sie einen fairen Vergleich. Und wenn Sie wissen möchten, ob Sie dank einer Behandlung nach einem, zwei oder drei Jahren besser dran sind als ohne diese Behandlung, dann dauert die Studie eben so lange, ob randomisiert oder nicht. Solche Studien aufzugleisen, geht indes rasch – wenn man es wirklich will. Das beste Beispiel war die «Recovery»-Studie in Grossbritannien während der Corona-Pandemie. Dafür wurden innerhalb von sechs Wochen rund 15’000 Patienten rekrutiert. Es war beeindruckend, was andere da auf die Beine gestellt haben. In Deutschland wäre so etwas undenkbar gewesen.
Zur Person
Professor Jürgen Windeler (geb. 1957) leitete von 2010 bis zu seiner Pensionierung 2023 das deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Zu dessen Kernaufgaben gehört es, den Nutzen neuer Medikamente zu prüfen und Nutzen und den Schaden von medizinischen Massnahmen für Patientinnen und Patienten zu untersuchen. Davor arbeitete Windeler für den Medizinischen Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e.V., wo er u.a. den Fachbereich Evidenzbasierte Medizin leitete. Seit 2006 ist Jürgen Windeler ausserordentliches Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Er hat Medizin studiert und sich in Medizinischer Biometrie und Klinischer Epidemiologie habilitiert.
Der Begriff «real world»-Evidenz tauchte bis 2012 kaum in Fachartikeln auf. Inzwischen gibt es über 3000 Publikationen dazu. Die Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic akzeptiert «real world»-Evidenz als ergänzenden Nachweis bei der Neuzulassung von Arzneimitteln. Warum geht es in diese Richtung?
Der Druck von Pharmafirmen, neue Medikamente zügig auf den Markt zu bringen, ist hoch. Immer mehr wurde die «Zumutung» kritisiert, vor der Markteinführung ausreichende Belege zum Nutzen zu erbringen. Die methodischen Anforderungen für «real world»-Evidenz sind niedriger, was im Allgemeinen zu positiveren Ergebnissen führt. Wohl jedes Pharmaunternehmen hat in den letzten Jahren Abteilungen für «real world»-Evidenz (RWE) geschaffen. Die Pharmaindustrie würde wohl kaum viel Geld in ihre RWE-Abteilungen investieren, wenn sie sich davon nicht Vorteile verspräche, also die Erwartung, dass RWE für ihre Arzneimittel bessere Ergebnisse zutage fördere als die randomisierten kontrollierten Studien. «Real World Evidence» wird dort als vielversprechender Trend angesehen. Wissend, dass sich damit Forschungsgelder generieren lassen, stürzen sich auch Wissenschaftler darauf. Das befördert die Entwicklung.
Jetzt kommt aber das Zeitalter der «personalisierten Medizin», bei der zum Beispiel Gentherapien für jeden Patienten «massgeschneidert» werden sollen. Randomisierte Studien sind dann gar nicht mehr machbar, weil es dafür genügend Patienten braucht.
Das «machbar»-Argument ist meistens vorgeschoben – aus Interesse oder aus Unkenntnis. Es gibt nur selten Konstellationen, wo man nach anderen Wegen als randomisierten-kontrollierten Studien suchen muss, um zu belastbaren Aussagen zu kommen. Man braucht nicht immer viele Patienten, um einen Nutzen nachzuweisen.
Die Europäische Arzneimittelagentur EMA lancierte schon 2012 den Vorschlag, Behandlungen, die dringend benötigt werden, auf der Basis von wenigen Studiendaten zuzulassen. Die Firmen wurden verpflichtet, nach der Zulassung weitere Belege für den Nutzen zu erbringen, unter anderem mit «real world Daten». Wie gut funktioniert dieser Ansatz?
Gar nicht! Von Seiten der Industrie und auch von Patientenverbänden kam starker Druck, speziell bei Krebserkrankungen. Patientengruppen hoffen auf neue Medikamente, die eine Lebensverlängerung oder Linderung versprechen. Daher verfolgen sie ähnliche Interessen wie die Industrie, wenn sie sich dafür einsetzen, dass Medikamente schnell auf den Markt kommen. In der Folge sind die Anforderungen für die Medikamentenzulassung schleichend abgesenkt worden. Aber die Firmen haben die bei der Zulassung bestehenden Evidenzdefizite nachher meist nicht ausgeglichen und die geforderten Beweise nicht erbracht. Denn nach der Zulassung läuft ohne massiven Druck nichts mehr, das muss man knallhart sagen. Daraus ergibt sich ein Problem: Man weiss über etliche Medikamente, wenn sie auf den Markt kommen, nicht viel – und danach wird es auch nicht besser. Wir verzichten zunehmend auf solide Forschung.
Aber bis jetzt funktioniert das doch?
Da man nicht genau hinguckt, weiss man es ja nicht. Unsere Arzneimittelregulierung basiert auf der Erfahrung mit Contergan. Ich wünsche mir wirklich, dass es nicht erst wieder eines Skandals bedarf, damit man aufwacht. Bloss höre ich den Wecker bisher nicht.
Die Anforderungen bei der Medikamentenzulassung seien abgesenkt worden, sagen Sie. Woran machen Sie das noch fest?
Die Anforderung, zwei Studien vorzulegen, wurde fallen gelassen; die Anforderung, vergleichende Studien vorzulegen, wird immer mehr aufgeweicht. Oder in den Studien werden beispielsweise nur Laborwerte gemessen, anstatt zu prüfen, ob das Medikament zu einer Verbesserung für die Patienten geführt hat. Solche sogenannten Surrogatendpunkte können in die Irre führen, denn nicht alles, was man im Labor entdeckt, ist automatisch förderlich für die Gesundheit. Das haben wir oft erlebt.
Zum Beispiel?
Früher verordnete man den Patienten nach einem Herzinfarkt den Wirkstoff Flecainid. Er hätte Herzrhythmusstörungen verhindern sollen. Die EKG-Aufzeichnungen haben diese Wirkung auch bestätigt.
Und was ergab die randomisierte kontrollierte Studie?
Dort hat man untersucht, wie es den Patienten geht. Das Resultat war, dass die Sterblichkeit bei den Patienten, die Flecainid erhalten hatten, höher war, verglichen mit denjenigen, die es nicht bekommen hatten. Die Studie musste abgebrochen werden. Das zeigt, dass man randomisierte kontrollierte Studien braucht, um Entscheidungen zu treffen, die man nicht bereut.
Bei sehr ernsten Krankheiten bleibt den Betroffenen aber nicht viel Zeit, um die Resultate einer jahrelangen Studie abzuwarten. Unter diesen Umständen sind viele bereit, auch Behandlungen zu versuchen, deren Nutzen noch nicht klar erwiesen ist. Was sagen Sie diesen Patienten?
Dass man in so einer Lage versucht ist, nach einem Strohhalm zu greifen, ist verständlich. Auch die Ärzte möchten ihren Patienten solche neuen Wirkstoffe nicht vorenthalten. Das Bild vom Strohhalm hat aber ein grosses Problem: Die Alternative – zum Beispiel auf diese «Strohhalm-Behandlung» zu verzichten – könnte unter Umständen besser sein.
Woran sollen sich Kranke in so einer Lage orientieren?
Sie brauchen Antworten auf mehrere Fragen: Was ist die Grundlage dafür, dass diese Behandlung für sie gut sein soll? Was kann im schlimmsten Fall bei dieser Behandlung passieren? Was passiert, wenn sie diese Behandlung nicht machen? Gibt es andere Optionen? Wenn man die Antworten kennt, ist es meist nicht falsch, noch eine Nacht darüber zu schlafen und sich dann zu entscheiden.
Was halten Sie davon, in der Forschung verstärkt «real world Daten» heranzuziehen?
Wenn sie gut sind, können sie für bestimmte Fragen sinnvoll sein, zum Beispiel um zu schauen, was nach der Zulassung und der Kassenzulassung eines Medikaments tatsächlich passiert. Etwa, welche Dosis in der Praxis verordnet wird oder ob die Patienten das verordnete Medikament auch wirklich nehmen. Alle Fragen, die das «Wie» der realen Versorgung betreffen, wären interessant. Aber diese Art von Forschung macht kaum jemand, weil sie nicht «sexy» ist und die Qualität der Daten meist ungenügend.
Den Firmen geht es aber auch um den Nutzennachweis von neuen Medikamenten.
Um den Nutzen zu belegen, müssen Sie vergleichen, wie es den Patienten geht, die eine Therapie erhalten, und wie es denen geht, die diese Therapie nicht erhalten oder die zum Beispiel mit der bisherigen Standard-Therapie behandelt werden. Dafür sind die «real world»-Daten nicht geeignet, weil sie unvollständig und verzerrt sind. Faire Vergleiche kann man damit nicht machen.
Helfen die Abrechnungsdaten der Krankenkassen, um den Nutzen eines Medikaments zu ermitteln?
Nein. Abrechnungsdaten sagen nichts über den Zustand des Patienten aus. Sie sind auf «Abrechnung» optimiert. Wenn ein Spital mehr Geld erhält, falls ein Patient bestimmte Risikofaktoren hat oder nicht, werden diese Risikofaktoren anders bewertet. Faktoren, die hingegen zu einer Leistungskürzung führen könnten, werden dann eher nicht erfasst. Mit Hilfe von Abrechnungsdaten die Frage des Nutzens zu beantworten, ist ausgeschlossen.
Wären nationale Krankheitsregister eine Lösung? Dort werden alle Kranken erfasst, die an einer bestimmten Krankheit leiden.
Diese Daten sind jedenfalls besser geeignet, um den Zustand von Patienten zu erfassen. Aber die für die Patienten bedeutsamen Punkte zum Nutzen eines Medikaments stehen nicht im Register. Wichtige Daten für die Nutzenbewertung eines Medikaments werden auch dort nicht erhoben. Zudem werden Faktoren, die das Ergebnis verzerren, dort nicht ausreichend erfasst.
Von Social Media bis zur Sozialversicherungsnummer hinterlassen wir überall Daten. Alle zusammen könnten doch ein besseres, vollständigeres Bild geben?
Die Idee, dass es nur mehr Daten braucht, um alles Mögliche zu klären, ist verbreitet und unausrottbar. Viele Daten führen aber nicht automatisch zu mehr Wissen. Denn es kommt nicht auf die Menge der Daten an, sondern auf die richtigen Daten und die richtige Forschungsmethodik. Um den Nutzen einer Behandlung zu ermitteln, braucht man einen fairen Vergleich: Wie wäre es dem Patienten in der gleichen Situation – aber ohne diese Therapie – gegangen? Das muss man herausfinden.
Warum dann der Hype um die «real world»-Daten?
Sie versprechen schnelle, «schlanke» Lösungen. Sie glitzern – wie «Des Kaisers neue Kleider». Aber wenn man sich den Outcome der «real world»-Forschung anschaut, ist er äusserst dürftig. Es gibt so wenig Projekte, die belastbare Aussagen erlauben, dass ich den Hype und die Begeisterung für «real world» nicht verstehe. Sie stossen überall auf gravierende, überwiegend vorhersehbare, offensichtliche Probleme. Die Versprechen und Erwartungen, die mit dem Schlagwort «real world» verbunden sind, sind vollkommen unrealistisch, die Glorifizierung solcher Daten unangebracht – und in nicht geringem Mass interessengeleitet.